2022年6月14日，以“中國故事”為主題的第六屆未來醫療100強大會拉開帷幕。本屆大會從政策導向、技術前沿、資本視角、產業創新、市場需求五個維度解析產業熱點，解讀未來醫療健康產業發展趨勢，推動創新健康醫療產業變革。

6月17日，高特佳投資聯合第六屆未來醫療100強大會共同舉辦小分子創新藥發展論壇，邀請高特佳生態圈成員企業維眸生物、丹諾醫藥和普瑞基準，以及領域內優秀創新企業共同參與。重點關注幾個不同疾病領域中小分子藥物正實現的治療突破，為產業發展趨勢的判斷和投資機會的發現，提供了很多有參考價值的觀點。以下是對小分子創新藥發展論壇上演講及對話嘉賓的觀點整理。

一、中國小分子創新藥發展的新征程

滕宇航｜高特佳投資執行合伙人

中國小分子藥物創新代表性的企業類型，滕宇航把他們歸為三個類別：

第一類是仿制轉型創新藥企業，代表公司最典型的就是大家都非常熟悉的恒瑞醫藥。這一類的公司經歷過仿制藥和改良型新藥階段的積累，具備強大的生產和商業轉化能力。

第二類是處于臨床階段的藥企。這類企業是基于不同的產品種類和技術平臺，對標國際的首創，參與差異化競爭。產品已經推進到了臨床驗證階段，而且展示出比較好的臨床應用前景。這一類代表性公司比較多，包括目前已經在港股發行上市的加科思、開拓藥業等。

第三類是已經實現了商業化的創新藥企。根據商業模式的不同，這類企業又可以分為自主研發為主和引進為主兩種模式。代表企業也是大家都耳熟能詳的，像百濟神州、再鼎醫藥等。

結合當下的痛點和態勢，滕宇航認為中國的小分子創新藥的發展，未來的趨勢會體現以下幾個方面：

第一是向真正的 Best-in-Class 和 First-in-Class 發展，也就是提高創新力，拒絕偽創新和 me worse。這就要求企業現在不僅僅是做出一個新的分子，而是這個新分子要比之前市場上已經流通的藥物能夠有明確的優效。

第二是加大像 AI、PROTAC、分子膠這類創新平臺和技術的投入。未來除了要把藥做出來，還要做到更快，效率更高。這樣的話，就一定需要一些更新的技術平臺去賦能。

第三是尊重以臨床需求為導向，與國際接軌的開發方式。這一點對國內的臨床開發能力提出了更高的要求。最終是要放眼到全球視角，探索自主出海之路。

二、臨床需求驅動的眼科藥物創新

沈旺｜維眸生物創始人兼CEO

現今中國的眼科藥物市場接近美國的 1/3 到1/4，預計 2030 年會達到一半以上。主要原因是人口老齡化的加劇，中國和美國都在進入老齡化的社會階段，但是相比較而言中國的老齡化速度更快。而眼科的諸多疾病，如干眼癥、青光眼、AMD、DME等退行性疾病更是與年齡密切相關。

再看一下細分市場，無論是全球還是中國，眼底病占據了最大的市場份額，其次就是干眼癥和較為嚴重的青光眼，維眸生物在這三個適應癥上都有很好的布局。在干眼癥，維眸的第一款藥物VVN001已經完成了美國的Ⅱ期臨床，并取得了很不錯效果，中國Ⅱ期的臨床正在進行中；另外用于治療葡萄膜炎的藥物VVN461正在進入中國的Ⅰ期臨床；在針對青光眼這一適應癥，維眸也有一款很強的降低眼壓的藥物VVN539剛剛完成在美國的IND申報。接下來維眸主要的布局將會進入到眼底病，目前已有多個項目正在進行中，同時維眸也在評估不同的眼底藥物的遞送技術。預計從2023年開始，每1-2年維眸會有一款眼底病藥物進入IND。

視網膜疾病現在主要的治療手段還是阻斷VEGF新生血管的通道，2020 年美國的視網膜疾病的銷售額近70億美金，Anti-VEGF藥物占據絕對的主導地位，但是Anti -VEGF藥物的依從性較差，每一至兩月需要向眼球注射一次，長期的使用，病人無論是實踐上還是心理上都有很大的負擔。有近 4 年的跟蹤數據表明，患者即使在使用藥物，但不能堅持頻繁眼球注射，所以視力依舊在下降，所以這個市場還是有未滿足的臨床需求，需要延長給藥間隔時間以達到更好的依從性及治療效果。

另外還有一個非常大的未滿足的臨床需求，就是糖尿病引起的視網膜病變。有40%到50%的糖網病人對Anti-VEGF響應并不好，甚至一點都不響應。維眸正在針對很多不同的靶點在測試和開發藥物，包括多靶點藥物，希望能找到一個比Anti-VEGF療效更好的藥物。同時也在評估各種不同的給藥方式，包括玻璃體內注射，脈絡膜上腔注射的方式，并初步得到了較為滿意的結果。

三、以臨床需求為導向，小分子偶聯技術如何解決臨床痛點？

馬振坤｜丹諾醫藥創始人兼CEO

丹諾醫藥是一家專門在與細菌感染或代謝相關疾病領域耕耘的公司。我們以臨床需求為導向，致力于開發具有真正差異化的產品，目前已經有多個產品通過臨床概念驗證，進入3期臨床實驗階段，疾病領域包括植入醫療器械感染、肝硬化肝性腦病和幽門螺桿菌感染。

大家知道隨著人口老齡化，醫學科技的進步和整體支付能力的提高，植入醫療器械的使用越來越普遍，與之相關的植入醫療器械感染成為了一個越來越嚴重的未滿足的需求。植入醫療器械感是一個新出現的醫療問題，至今還沒有專門針對植入醫療器械感染的抗菌藥物獲批上市，目前主要依賴置換手術進行根除治療，占用了大量的醫療資源，也為患者帶來了巨大痛苦和經濟負擔。

那么為什么植入醫療器械感染不能使用現有的抗生素進行根除呢？原因是植入醫療器械感染與普通的感染不同，具有獨特的生物學特征。植入體的表面為細菌的生長提供了一個有利的環境。細菌可以在植入體表面定植形成生物膜，而在生物膜組中生長的細菌，處于緩慢代謝或者休眠狀態。這種狀態生長的細菌可以有效地抵御傳統抗生素，特別是以細胞壁合成為機制的抗菌素的殺菌作用。同時醫療器械周圍組織壞死，血管不發達，導致人體免疫細胞很難到達感染部位，也可以有效地幫助細菌抵御人體的免疫應答機制。

針對植入醫療器械感染的生物學特點，丹諾醫藥選擇了RNA聚合酶為靶點，針對植入醫療器械感染進行新藥開發。這一靶點對治療生物膜感染的重要性，已經得到了大量的生物學、臨床前和臨床數據的驗證。

丹諾醫藥采用了兩種不同的新藥研發策略。第一個策略是針對RNA聚合酶對小分子化物庫進行高通量篩選，獲得了一個前導化物CBR-703。但是以CBR-703 為前導化合物進行結構優化，未能得到可以供臨床開發的新藥候選物。第二個策略是以RNA聚合酶抑制劑利福霉素為前導化物，通過設計多靶點偶聯分子解決其耐藥問題。采用這一策略，丹諾醫藥通過設計合成和評價了大約 1000 個偶聯分子，成功發現了新藥候選物TNP-2092。

丹諾醫藥已經在美國IND下完成了TNP-2092的I期和II期臨床研究，證明安全有效性，并獲得美國FDA合格抗感染產品、孤兒藥和快速通道三項資格認定，目前正開展包括中國和美國在內的MRCT臨床試驗。

四、新藥的差異化開發策略，多組學數據挖掘如何助力？

季序我｜普瑞基準創始人兼CEO

普瑞基準看來，藥物的臨床定位和開發策略，重要性不亞于靶點和藥物結構，尤其是現在大家越來越意識到新藥研發應該以臨床價值為導向。判斷一個藥物的臨床價值，或者說怎么去最大化它的臨床價值，實際上就是看它在什么樣的臨床定位下，能夠發揮出最大的效果。

新藥研發者都希望通過創新、差異化使得在研藥物的臨床價值最大化。對在研藥物的臨床定位進行選擇，通過最佳的適應證、創新的biomarker、創新的聯用方案，使得在研藥物成為me different品種，是很多藥企的目標。助力藥企伙伴達到這個目標，就是普瑞基準的宗旨。

對于臨床定位和臨床開發策略，這些關鍵的決策，需要有系統化的轉化醫學研究能力，但目前這樣的能力，在行業中還是比較稀缺的。而且，隨著組學等新技術快速發展，海量數據快速積累，新型轉化醫學能力的構建，門檻也越來越高。這也就是為什么季序我博士和MD Anderson癌癥中心的梁晗教授要創立普瑞基準，開發了面向創新藥物研發的多組學數據挖掘系統——AIBERT，為藥企提供決策支持服務。

在普瑞基準的工作流程中，研究的起點藥企早期研究的少量樣本，可能是細胞系或者小鼠的樣本，或是少量的臨床樣本。基于這些樣本，普瑞基準會得到與藥物相關的組學數據，并且基于對這些組學數據的初步挖掘，得到非常多的待驗證的結論，或者叫假說（hypothesis）。例如，某藥物的最佳適應證是腸癌，或者某藥物的藥效生物標志物是某基因的擴增，這都是典型的hypothesis。接下來，這些hypothesis被輸入到AIBERT系統中。

AIBERT系統包括功能組學實驗平臺和組學數據挖掘（計算）平臺，干濕結合。普瑞基準對前述輸入的hypothesis進行驗證，包括大量使用組學大數據的計算，多次過濾，然后以干濕實驗結合的方式反復迭代，最后得到最可信的結論。這些結論就可以成為新藥研發的決策依據。

AIBERT不僅可以用于“me different”藥物的臨床定位，也可以用于對創新（尚未成藥）靶點的判斷。通過AIBERT多組學數據挖掘平臺，普瑞基準助力藥企伙伴的多個品種，推進了創新、差異化的研發。

五、開發同類最優抗腫瘤創新藥

徐英霖｜徐諾藥業董事長、首席執行官兼總裁

近一兩年，越來越多的投資人，包括企業都認識到，每家企業必須有自己的強項，而不是說某個靶點特別熱，也去蹭個熱點，因為蹭熱點的和扎堆最后造成的就是過度內卷。所以過去四、五年徐諾藥業一直秉承不扎堆不蹭熱點的原則，也獲得了投資人的高度認可。這個策略過去五年給了徐諾藥業打下了一個非常成功的一個基礎，未來公司也會堅持在自己有優勢的賽道上往前推進。

臨床開發無論在中國還是美國都有一個關鍵點，就是臨床資源是最重要的。所以徐諾藥業無論是淋巴瘤還是在其他一些實體瘤，都和中國最好的、最頭部的頂尖專科醫院合作。每一個醫院都是在直轄市、省會城市，或者一線城市的最頂尖的醫院。而且PI 都是該領域的專家。

在徐諾藥業的管線中，徐英霖著重強調了艾貝司他。艾貝司他目前已經到了 NDA 階段，預計在2022年的第三季度遞交治療濾泡性淋巴瘤的新藥申報，然后最早可以在2023年上半年獲批上市。之后的兩個適應癥分別是腎癌和彌漫大B細胞淋巴瘤。在中國之外，艾貝司他在美國還有幾個正在進行中的臨床研究。以套細胞淋巴瘤為例，徐諾藥業已經完成了和楊森制藥合作的一項Ⅰ期臨床研究，正在探討與楊森合作在美國啟動注冊Ⅱ期臨床試驗，有望于2023年上半年在美國遞交NDA，成為為數很少的能在美國市場推出創新藥的中國公司之一。

六、數字化快速滲透的時代，醫藥企業如何實現“全域營銷”？

張新燕｜惠每數科創始人兼CEO

在整個中國醫藥行業的營銷的階段，惠每數科分成了三個階段：

營銷1.0，我們叫做跑馬圈地時代。跑馬圈地時代中，藥品的價格足夠高，有足夠的空間可以讓藥廠去雇傭大量的代表。這種基于大量的代表的線下拜訪模式和信息傳達模式，是營銷 1.0 階段。

在營銷 2.0 階段，隨著醫保對于藥品價格的管控，集采的到來，以及疫情的原因驅使藥企不得不思考怎么能夠做到更敏捷的醫生的觸達，就形成了陸空雙打的業務形態。這個階段線上的虛擬代表和線下代表，雙向結合的對醫生進行信息推送和交流。

隨著疫情的常態化，和下沉市場的對于藥品承接能力的提升，藥企逐漸開始思考怎么能夠形成藥企品牌跟醫生之間的粘合。所以現在藥企都在搭建自己的醫生平臺、醫生門戶，從而在線上就能夠去跟醫生進行更多的觸達，更多維度的合作，形成全渠道數據的整合。

這個3.0時代惠每數科稱之為全域營銷。它其實是企業、醫生、患者一體化的營銷的新邊界。以惠每數科為例，首先惠每數科的SCRM（醫生門戶/代表工作臺） 要賦能到藥企端，讓藥企鑄造它數據和系統結合之上的運營能力，幫助藥企進行醫生的學術營銷活動的傳播。在跟醫生線上運營合作的時候，惠每數科基于Mayo Clinic的醫學體系和能力，也會給醫生提供臨床和科研的支持。同時惠每數科也要幫助醫生去進行患者的管理和教育，包括后續的隨訪和病程管理。這樣就形成了營銷的新的邊界，企業、醫生和患者三位一體的聯動。

惠每數科是行業里首創以醫生為核心的全域營銷解決方案的企業，他們提供營銷一體化平臺、運營和數字化產品，可以實現全鏈路賦能醫藥營銷數字化的新生態，從而滿足藥企從藥品上市前到藥品上市后的數字化全域營銷需求。

七、靶向蛋白降解，小分子藥物的下一個黃金時代

王佳奇｜蛋殼研究院高級研究員

PROTAC作為蛋白降解領域的代表性技術路徑，有三大優勢：

第一，有望克服耐藥。18 年的時候，克魯斯課題組研發出了一個PROTAC分子，可以有效地克服伊布替尼的C481S耐藥突變。

第二，PROTAC有望將不可成藥靶點變為可成藥的靶點。PROTAC的作用模式與傳統小分子的占據驅動模式完全不同，它是事件驅動，只需要向目標蛋白開出一個泛素“罰單”標記，就可以完成這個降解的過程。這就意味著不可以成藥的蛋白，有潛力通過PROTAC進行降解。

第三，性能更好。PROTAC降解蛋白的能力使其能夠清除蛋白，這意味著它不僅僅是抑制蛋白的功能，還可以影響蛋白質的酶活性和非酶活性。

國內的蛋白降解賽道上的企業數量，大概在 20 到 30 家，總體來說參與者較少。其中海創藥業已經在近期完成了上市。國內設立的這些中小型的聚焦在PROTAC或者蛋白降解賽道上的企業。我們可以發現大多數企業的成立日期集中在2017、2018前后，這個時間段也是PROTAC領域繁榮發展的幾年。

海外蛋白降解賽道已經有非常多的企業，比較有代表性的有Arvinas、C4 therapeutics、Kymera Therapeutics 等等。與此同時，也有非常多的大藥企正在布局這個賽道，比如說禮來、拜耳、羅氏等等。

從這些上市公司的市值表現，也可以看到人們對蛋白降解這個賽道的感知。可以看到Arvinas 18 年的時候上市時是5億美元的市值，到現在大概是翻了四倍，也就是二十幾億美金的市值，包括國內的海創藥業最開始上市的時候大概是 30 億，現在是漲到了 34 億左右。當然，市值的增長過程中也經歷了一些起伏，都和靶向蛋白降解這個賽道相關的一些動態是密切相關的。

20年以前，蛋白降解中有四個關鍵問題沒有得到解答，第一是它們有沒有類似藥物的特征；二是它們對人類是否安全；三是他們會不會降解目標蛋白；四是他們對疾病有沒有治療作用。但現在以上這四個問題得到了很好的解答，完成了蛋白降解這個新方向的概念驗證，進入臨床轉化期。

免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎！此文僅供參考，不作買賣依據。

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